Con una superficie di 109 chilometri quadrati, Sant'Antioco è la quarta isola italiana e assieme alla vicina isola di San Pietro forma l'arcipelago del Sulcis, comprendente inoltre alcune altre isole minori disabitate, come isola Il Toro e isolotto La Vacca a sud di Sant'Antioco, isola del Como, isola di Cala Vinagra, isola di Stea e isolotto di Capo Rosso situate a ovest e nord–ovest di San Pietro, l'abitata isola Piana e la disabitata isola dei Ratti si trovano invece nel nord–est di San Pietro.
L'Isola di Sant'Antioco è collegata alla terraferma attraverso la grande laguna di Santa Caterina da un istmo artificiale di terreno lunga circa 3 km creato probabilmente dai Cartaginesi e successivamente perfezionato dai Romani che vi costruirono sopra un ponte, alcuni degli archi romani sono ancora oggi visibili.
I Romani non furono però i primi a stabilirsi qui, prima di loro i Punici ed i Fenici vi si erano insediati ed avevano sfruttato i ricchi giacimenti minerari, arrivati qui nel IX Sec. a.C. fondarono Sulky, uno degli insediamenti fenici più antichi presenti in Sardegna.
La Sulky antica, successivamente chiamata Sulcis dai romani (distrutta dai Cartaginesi), conosciuta oggi come Sant'Antioco, è di grande interesse storico e archeologico, ci sono resti di una necropoli punica e romana, un santuario fenicio, e catacombe cristiane (sotto la basilica medievale di Sant'Antioco) si ritiene che contengono le spoglie di San Antiochia.
Un museo si trova nei pressi della necropoli.
Per la maggior parte l'isola è facile percorribile in auto e vale la pena di esplorarla, è un paradiso dalla natura incontaminata, con una linea costiera ricca di bellissime spiagge dall'acqua turchese e cristallina che si alternano a calette rocciose.
Tra le spiagge più belle sono Maladroxia, Coaquaddus, Turri, Portixeddu e Calalunga.
Si tratta di una posizione privilegiata perché la terraferma della Sardegna è facilmente raggiungibile in auto e a Carloforte, sull'isola di San Pietro ci si arriva con un breve viaggio in traghetto partendo da Calasetta.
Un angolo atipico della Sardegna, Sant'Antioco è una meta interessante e piacevole per una vacanza fuori dell'ordinario.
Nei due centri principali, Sant'Antioco e Calasetta, le offerte ricettive non mancano, hotel, agriturismi, country house, appartamenti, campeggi e bed and breakfast (B & B) offrono varie possibilità di alloggio per ogni esigenza, mentre nei numerosi ristoranti si possono gustare le tipiche specialità dell'isola: grigliate di tonno fresco, agnello o maiale.